اثرات درمانی مواد زیست‌فعال در محصولات زنبورعسل

مقدمه  
عسل، اصلی‌ترین و گسترده‌ترین محصول زنبورهای عسل است که از پردازش گوارشی شهد تهیه‌شده از گل‌ها حاصل و در سلول‌های لانه‌زنبوری ذخیره می‌شود. به طور کلی عسل به دلیل مغذی‌بودن به بازار عرضه می‌شود. در زمان قدیم به عنوان یک درمان محلی استفاده می‌شد، در حالی که در سال‌های اخیر به عنوان داروی کمکی و بالینی معرفی شده است [1].
دیگر محصولات حاصل از ترشحات با پایه گیاهی متفاوت از زنبور عسل، به‌تنهایی یا به طور مخلوط با یکدیگر، به دست می‌آیند که می‌توان به ژل رویال، موم زنبور عسل، بره‌موم، و گرده زنبور عسل اشاره کرد. همه این موارد از دوران باستان برای اهداف تغذیه‌ای و درمانی استفاده می‌شده است. در مطالعات علمی به چندین خاصیت بیولوژیکی شناسایی‌شده در محصولات زنبوری اشاره شده است، در حالی که در مطالعات مروری به خلاصه خواص درمانی و استفاده از آن‌ها به عنوان مواد تشکیل‌دهنده نوشیدنی‌ها، دارو و لوازم آرایشی‌بهداشتی توجه شده است [2]. تلاش‌های بسیاری در معرفی برخی از این محصولات در محیط‌های بالینی صورت گرفته است، با این‌حال استانداردهای پزشکی و دارویی این امر را به دلیل تنوع شیمیایی زیاد، با توجه به گونه زنبور عسل و منابع گیاهی مختلف، با مشکل روبه‌رو کرده است. خواص دارویی تشخیص‌داده‌شده از ترکیبات و مولکول‌های استخراج‌شده از محصولات زنبوری، بر اهمیت محصولات زنبوری برای کشف داروهای با منابع گیاهی تأکید می‌کند. با توجه به اهمیت این زمینه در جست‌وجوی داروهای جدید در برابر بیماری‌های مشکوک، این مطالعه با هدف ارائه جامعی از ترکیبات زیست‌فعال شناخته‌شده در محصولات زنبوری و اثر درمانی و یا عوارض بیولوژیک تدوین شده است.

مواد و روش‌ها   
این مطالعه مروری در سال‌های 2016 و 2017 با جست‌وجو در پایگاه‌های اطلاعاتی ساینس دایرکت، اسکوپوس، پابمد، ایران مدکس، گوگل اسکالر و با استفاده از کلیدواژه‌های عسل، بره‌موم، ژل رویال، گرده زنبور عسل، ضد‌التهاب و آنتی‌اکسیدان با هدف بررسی اثرات درمانی محصولات زنبور انجام شد.
مقالات ارائه‌شده در کنفرانس‌ها، پایان‌نامه‌ها و خلاصه مقالات از مطالعه خارج شدند. در جست‌وجوی اولیه 113 مقاله یافت شد که درنهایت با حذف مقالات تکراری و مقالاتی که به آن‌ها دسترسی کامل وجود نداشت، 22 مقاله بررسی و نقد شد. مقالاتِ بیشتر فعالیت‌های زیستی و فرایندهای درمانی مدنظر هر ترکیب بررسی‌شده و کاربرد پزشکی‌دارویی و عمومی محصولات زنبوری نیز پوشش داده شده است.

عسل
عسل از طریق زنبورهایی که شهد گل را جمع‌آوری می‌کنند و از طریق هضم مکرر و استفراغ تشکیل می‌شود. pH اسیدی معده، همراه با فعالیت آنزیمی دیاستاز (آمیلاز)، و اینورتاز باعث ایجاد نوعی محلول آبی فوق اشباع متشکل از 80 درصد قند عمدتاً فروکتوز و گلوکز با مقادیر جزئی ساکارز، مالتوز و دیگر قندهای پیچیده می‌شود [3].
پرولین فراوان‌ترین اسید آمینه و به دنبال آن گلوتامیک اسید، آلانین، فنیل آلانین، تیروزین، لوسین و ایزولوسین از اسیدهای آمینه فراوان در عسل هستند. همچنین در عسل مقادیر جزئی پروتئین (معمولاً 1/0 تا 5/1 درصد در عسل غربی و 1/0 تا 0/3 در عسل آسیایی وجود دارد. دیفنسین-1 و پروتئین ژل رویال از پپتیدهای فراوان و گلوکز اکسیداز، دیاستاز (آمیلاز)، α-گلوکزیداز، کاتالاز و اسیدفسفاتاز از آنزیم‌های عمده در عسل هستند. به دلیل حضور تقریباً 57/0 درصد اسیدهای ارگانیک، به طور خاص گلوکونیک اسید ناشی از فعالیت گلوکز اکسیداز و اسیدسیتریک، PH متوسط عسل 9/3 است.
همچنین ویتامین‌ها، به‌ویژه خانواده ویتامین B به دلیل دانه‌های گرده، و اسید آسکوربیک به مقدار ناچیزی در عسل موجود است. مقدار مواد معدنی از 2/0 تا 0/4 متغیر است که مقادیر مواد معدنی خاک گیاهان منبع شهد عسل را بازتاب می‌کند. حدود یک‌سوم مواد معدنی کل عسل را پتاسیم تشکیل می‌دهد [6-4].
فعالیت ضد‌التهابی     
محتوای فلاونوئیدی عصاره عسل ایتالیایی (حاوی فلاونوئید دایدزین، اپیجنین، جنیستین، لوتئولین، کامپفرول، کوئرستین، و کریستین به عنوان اجزای اصلی) آزادسازی عوامل پیش‌التهابی ازجمله فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا و اینترلوکین-1 بتا از لیپوپلی‌ساکارید تحریک‌شده با سلول‌های میکروگلیای N13 را مهار می‌کند [7]. با استناد به نقش التهاب نورونی در بیماری‌های نورودژنراتیو (تحلیل‌رونده اعصاب)، استفاده از فلاونوئیدهای عسل امکان مقابله با بیماری‌هایی همچون آلزایمر و پارکینسون را خواهد داشت [7].
پروتئین آپالبومین-1 عسل، معروف به MRJP-1 فعالیت فاگوسیتوز را با بلاک‌کردن گیرنده‌های مانوز در سلول‌های فاگوسیتیک انسان، محدود می‌کند. به نظر می‌رسد این اثر مهاری در عسل‌های حاوی متیل گلی اکسال به علت گلیکاسیون آپالبومین افزایش می‌یابد [8].
MRJP-3، تولید اینترلوکین 2 و 4 و اینترفرون گامای سلول‌های T تحریک‌شده از سوی آنتی‌ژن را سرکوب می‌کند (اثر ایمن‌سازی عسل) [9]. گلیکوپپتید و گلیکوپروتئین‌های استخراج‌شده از عسل زیزیفوس، با وزن 2 تا 450 کیلودالتون، آزادسازی گونه‌های فعال اکسیژن از نوتروفیل‌های انسانی فعال‌شده با ماکروفاژهای چربی، تولید نیتروژن اکسید و فاگوسیتوز ماکروفاژهای چربی فعال‌شده با LPS لیپوپلی‌ساکارید و همچنین تولید TNFα از مونوسیت‌های انسان را مهار می‌کنند [10].
اثر التیام‌ دهنده زخم 
در زمان‌های گذشته برای عسل خاصیت التیام‌دادن زخم و سوختگی قائل بودند. عسل پزشکی به طور خاص برای این منظور توسعه یافته است. دیگر محصول با کاربرد پزشکی باند زخم حاوی عسل با قدرت ضدمیکروبی است. اصلی‌ترین عامل التیام‌دهندگی زخم‌ها در عسل را با عملکرد ضدمیکروبی مرتبط می‌دانند. با این حال مطالعات متعدد، بر تأثیر عسل بر سلول‌های پوستی درگیر در روند بهبود زخم اشاره کرده است [11] و داده‌های مختلف جمع‌آوری‌شده از خواص تعدیل ایمنی عسل، بخشی از توانایی عسل در التیام زخم را توضیح می‌دهند.
برخی پژوهشگران معتقدند خواص تعدیل ایمنی عسل ناشی از آلودگی‌های میکروبی لیپوپلی‌ساکاریدهاست. یک جزء با وزن 8/5 کیلودالتون استخراج‌شده از عسل مانوکا باعث تولید TNFα در ماکروفاژها و طریق گیرنده‌های toll-like می‌شود؛ در حالی که MRJP-1 بیان TNFα و ماتریکس متالوپروتئیناز را در کراتینوسیت‌ها تحریک می‌کنند. عصاره آبی غنی از فنول، به‌دست‌آمده از شهد عسل، مانع از تولید MMP-9 ناشی از TNFα از سوی کراتینوسیت‌های انسانی می‌شود. کامپفرول و آپیجنین را مسئول این اثر می‌دانند [12]. از طرف دیگر در مطالعه رانزاتو انواع عسل باعث بیان MMP-9 در سلول‌های مشابه شدند. در این مطالعه کل عسل استفاده شده است که به دلیل وجود اجزای دیگری همچون MRJPها اثر غالب را در نظر گرفته‌اند [11].
فعالیت آنتی‌اکسیدان ی  
فنول‌ها مهم‌ترین عناصر ظرفیت آنتی اکسیدانی عسل هستند و ترکیب فنول بر اساس منشأ گیاهی بسیار متفاوت است. انتظار می‌رود عسل طیف وسیعی از قدرت آنتی‌اکسیدانی را نشان دهد [13]. در جدیدترین مطالعه با بررسی 13 نمونه عسل جمع‌آوری‌شده از 9 گونه متفاوت از زنبور، 26 ترکیب فنولیک از عسل‌ها استخراج شد. سالیسیلیک اسید، پکوماریک اسید، نارینجینین و تاکسیفولین از عمده ترکیبات فنولیک استخراج‌شده بودند. علاوه بر این، وجود کافئیک اسید و رزماریک اسید برای اولین‌بار در نمونه عسل مشاهده شد [14].
فعالیت ضدسرطانی 
اثرات عسل بر مهار انواع سرطان در مدل‌های حیوانی و آزمایشگاهی مطالعه شده است. پلی‌فنول‌ها ویژگی‌های محافظتی در برابر مواد شیمیایی مختلفی دارند و بر این اساس عسل با مقدار بیشتر فنولیک، قدرت بیشتری در ممانعت از تکثیر سرطان نشان می‌دهد. در مطالعات، پلی‌فنول‌های عسل به صورت جداگانه برای تعیین عملکرد آن‌ها بر مدل سرطانی بررسی شدند [15]. کافئیک اسید و فنیل‌استر‌های آن، مشتقات کافئیلکوئینیک اسید، رزمارنیک اسید و مشتقاتش، الایژیک اسید و همچنین فلاونوئیدهای کریسین، لوتئولین، آکاستین، فیستین، میرستین، وگونین، آپیجنین، هسپریدین، گالانجین، کوئرستین، کامپفرول، پینوباکسین و پینوسمبرین از مواد مطالعه‌شده هستند [16].
با این حال شواهدی مستدل مبنی بر ارتباط این مواد با خاصیت ضدسرطانی عسل وجود ندارد. یک تری‌هیدروکسی کتون از عسل تایم، با فعالیت ضدباکتریایی، باعث ایجاد آپوپتوز در سلول‌های سرطانی PC-3 پروستات می‌شود. این خاصیت وابسته به دوز است و در غلظت‌های یک تا 100 میکرومولار خاصیت مهاری وتنها در دوز 100 میکرومولار آپوپتوز رخ می‌دهد. این عامل با مهار فسفوریلاسیون P65 در NF-кB و ترشح اینترلوکین-6 ارتباط دارد [17].
اثرات جانبی 
گرایانوتوکسین دی‌ترپن چند‌حلقه‌ای، در عسلی که از گیاهان خانواده خرزه هندی به دست می‌آیند، خواص سمی دارد. این عسل همچنین به احتمال مسمومیت شدید عصبی در نوزادی در منطقه شرقی دریای سیاه در ترکیه، با نام عسل عصبی نیز شناخته می‌شود. گرایانوتوکسین‌ها بر کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ اثر می‌کنند. عسل عصبی به دلیل این خاصیت و اثر سمی، به عنوان داروی محلی برای فشار خون، اختلال عملکرد جنسی و دیگر بیماری‌ها کاربرد داشته است [18].
گیاهانی مانند Boraginaceae ،Asteraceae ،Fabaceae آلکالوئیدهای پیرولیزیدین تولید می‌کنند. وجود این آلکالوئیدها در منابع گیاهی عسل‌های معمولی، خطری برای مصرف‌کنندگان محسوب می‌شوند. این آلکالوئیدها سمی نیستند، اما پس از هضم عسل، در کبد به متابولیت‌های مضر پیرولیک تبدیل می‌شوند. در نیوزلند مسمومیتی با علائمی همچون هذیان، تشنج و ازدست‌دادن حافظه مرتبط با آلودگی عسل با نوروتوکسین‌ها تشخیص و گزارش داده شده است [19].
همچنین نگهداری طولانی‌مدت عسل یا گرم‌کردن آن، تولید محصولات حاصل از واکنش میلارد همچون فوران و 5-هیدروکسی فورفورال از قندهای شش‌کربنه و فورفورال از قندهای پنج‌کربنه را افزایش می‌دهد [20].

بره‌موم 
بره‌موم یا پروپولیس، ماده رزینی است که زنبورهای عسل با جمع‌آوری رزین از جوانه و دیگر بافت‌های گیاهی، تولید می‌کنند. پس از اختلاط بره‌موم با موم و گرده، ماده‌ای متراکم و قابل انعطاف برای تعمیر کندو و ضدعفونی ایجاد می‌شود [21]. ترکیب شیمیایی بره‌موم عموماً به منطقه جغرافیایی و منابع گیاهی وابسته است. بره‌موم خام معمولاً حاوی بیش از 300 ترکیب مختلف است که عمدتاً از ترپن‌ها (50 درصد)، موم‌ها (25 تا 30 درصد)، مونو و سزکوئی ترین‌های فرار (8 تا 12 درصد) که به بره‌موم بوی رزینی می‌بخشند و فنول‌ها (5 تا 10 درصد) تشکیل شده است.
بره‌موم اروپا و آسیا حاوی اسیدفنولیک ساده و بره‌موم گرمسیری عمدتاً حاوی لیگنان است [22]. کافئیک اسید فنتیل استر از مهم‌ترین مواد فعال در بره‌موم اروپا، آسیا و آمریکا محسوب می‌شود. مشخصه اصلی بره‌موم برزیلی این است که با حضور 3 و 5-دی پرینیل-4-هیدروکسی سینامیک اسید آرتپیلین-C‌‌ همراه با دیگر مشتقات سینامیک اسیدهای پرنیلاته‌شده و مشتقات کافئیک اسید شناخته می‌شود. اسیدهای آلی، کتون‌ها، آلدهیدها، هیدروکربن‌ها و موادمعدنی از دیگر مواد رایج تشکیل‌دهنده بره‌موم‌ها هستند [23].
فعالیت تعدیل ایمن ی 
به طورکلی بره‌موم تعدیل کننده پاسخ‌های ایمنی است و این خصوصیت تا حدودی فعالیت‌های ضدمیکروبی و ضدویروسی آن را توجیه می‌کند. بره‌موم سبز برزیلی استاندارد حاوی، 9/18 درصد w/w پلی‌فنول، 85/9 درصد فلاونوئید و 3/2 درصد آرتپیلین- C است. تجویز این بره‌موم در موش‌های پیر، فاگوسیتوز و تولید آنتی‌بادی در برابر گلبول قرمز گوسفندی و تورم گوش را بهبود بخشیده است [24]. آرتپیلین-C و بره‌موم سبز برزیلی، واکنش سلول‌های T alloreactive CD4 و همچنین بیان اینترلوکین 2 و 17 و اینترفرون گاما را مهار می‌کند. CAPE در بیماران مبتلا به آسم و افراد سالم، با هدف قراردادن دو مسیر AKT/PKB و NF-кB، تولید اینترلوکین-5، اینترفرون گاما و تولید سلول‌های T CD4 تحریک‌شده با آنتی‌بادی مونوکلونال محلول آنتی-CD3 و آنتی-CD28 را مهار می‌کند [25].
فعالیت ضدالتهابی 
بسیاری از مطالعات خواص ضدالتهابی بره‌موم را با حضور فنولیک‌اسیدها مرتبط می‌دانند. CAPE از ترکیباتی است که خاصیت ضدالتهابی قوی دارد که به طورخاص سیگنالینگ NF-кB را هدف قرار می‌دهد [26]. این ترکیب سیگنالینگ ERK MAPK در سلول‌های T و ماستوسیت‌ها را تعدیل و مسیر PI3K/Akt را در سلول‌های مختلف انسانی تنظیم می‌کند. تنظیم کاهشی آنزیم‌های التهابی کلیدی همچون گزانتین‌اکسیداز، سیکلواکسیژناز، ماتریکس متالوپروتئیناز و نیتریک‌اکسید سنتاز، از سازوکارهای احتمالی ضدالتهابی هستند [28 ،27].
از خاصیت ضدالتهابی بره‌موم عموماً در تولید دهان‌شویه استفاده می‌شود. اثر ضدالتهابی بره‌موم در لثه را به فنولیک‌ها به‌ویژه CAPE نسبت می‌دهند [27]. در مطالعات تصادفی، کنترل‌شده با دارونما و دوسوکور، در محصولات شست‌وشوی حاوی بره‌موم سبز برزیلی غنی از آرتپیلین-C، میزان کاهش التهاب لثه مشابه با محلول کلروهگزیدین مشاهده شد. استفاده موضعی از بره‌موم، موجب شادابی و لطافت پوست می‌شود. اثر محافظتی در برابر نور ناشی از بره‌موم استرالیا و رومانیایی در مدل حیوانی را به ویژگی ضد UV پلی‌فنول‌ها نسبت می‌دهند [29].
بهبود زخم و محافظت از پوست 
مدل‌های حیوانی و مطالعات بالینی اثر درمانی بره‌موم بر زخم‌پای دیابتی و دیگر آسیب‌های بافتی را تأیید می‌کند. اثر بهبود زخم در بره‌موم را می‌توان به خواص تعدیل‌کننده ایمنی، آنتی‌اکسیدانی و ضدعفونی‌کننده محتوای غنی از ترکیبات پیچیده گیاهی آن نسبت داد [31 ،30]. با این حال به نظرمی‌رسد سازوکارهای دیگری نیز در این عملکرد دخیل باشند. مطالعات مولکولی اذعان می‌دارند بره‌موم بیان فیبرونکتین و ترشح کلاژن نوع III و I را در سوختگی را تنظیم می‌کند. تجویز موضعی بره‌موم هندی که فلاونوئید، فنولیک اسید و ترپن دارد، به موش‌های با زخم موضعی، مشابه با اثر نیتروفورازون، تنظیم افزایشی سطح هیدروکسی پرولین، هگزوزآمین، اسیداوریک، نوکلئیک اسید، و پروتئین در بافت‌های زخمی را درپی داشته است [32]. در مطالعه باتیستا بره‌موم سبز برزیلی غنی از آرتپیلین-C، نسبت به بره‌موم قرمز برزیلی، بهبود زخم بیشتری در موش‌های ویستار داشته است [33].
فعالیت آنتی‌اکسیدانی 
بره‌موم حاوی بیشترین مقدار فنول در مقایسه با دیگر محصولات زنبوری (عسل، ژل رویال و گرده) است، درنتیجه برای فعالیت‌های آنتی‌اکسیدانی و حذف رادیکال‌های آزاد بیشتر مطالعه شده است. پینوسمبرین، کریسین و پینوبانکسین ازجمله ترکیبات با فعالیت آنتی‌اکسیدانی و آنتی‌رادیکالی قوی هستند [21]. در مطالعات، پینوبانکسین-3-استات به عنوان قوی‌ترین ترکیب آنتی‌اکسیدانی معرفی شده است [34].
اثرات ضد‌سرطانی 
مطالعات آزمایشگاهی و پیش‌بالینی بسیاری درباره خواص ضدسرطانی بره‌موم وجود دارد. در حالی که تنها چند مطالعه بالینی در این مورد انجام شده است و نتایج آن‌ها نیز بحث‌برانگیز است. بره‌موم آیدین ترکیه، غنی از CAPE و فلاونوئیدها، در سلول‌های لوسمی لنفوبلاستیک، با آپوپتوز وابسته به غلظت شامل تعدیل بیان miRNA‌های مختلف، همراه بوده است [35]. بره‌موم نیوزلند و ترکیبات آن (کریسین، گالانجنین، CAPE، بنزیل‌فرولات، بنزیل‌ایزوفرولات، پینوستروبین، 5-فنیل‌پنتا-2 و 4-دیونیک اسید و تکتوکریسین)، اثر ضدتکثیری در سرطان کلون، سرطان سول‌های سنگفرشی مری و سرطان معده داشته است [36].
بره‌موم لهستانی غنی از فنولیک اسید و فلاونوئیدها، در سرطان کلون و سرطان بدخیم ملانوما، اثر ضدتکثیر و پیش‌آپوپتوتیک وابسته به دوز نشان داده است. سرکوب فعالیت تیروزین‌کیناز و القای توقف چرخه سلولی در فاز G1 و G2/M، ممانعت از تهاجم و مهاجرت از طریق مهار WnT و ازدیاد ROS، کاهش تحرک و تهاجم سلول‌های سرطانی پستان در نتیجه بلاک‌شدن کانال سدیمی وابسته به ولتاژ و مهار انتخابی سلول‌های حیاتی سرطانی را می‌توان از سازوکارهای عملکردی CAPE دانست. به علاوه CAPE اثرهم‌افزایی به همراه تاموکسیفن بر سلول‌های سرطان پستان دارد [37].
فلاوون کریسین بر سلول‌های سرطانی کلورکتال در انسان احتمالاً از سازوکارهای فعال‌شدن کاسپاز ناشی از TRAIL و مهار STAT3 و فعال‌سازی P38 و Bax، تأثیر ضدتکثیری دارد [38]. آرتپیلین-C با کاهش مقاومت TRAIL و مهار NF-кB، تکثیر سلول‌های سرطانی پروستات را کاهش می‌دهد. اثر پیش‌آپوپتوزی گالانجین با القای فسفریلاسیون MAPK مرتبط است. اثر ضدتکثیری پینوباکسین، پینوباکسین-3-O-پروپانوآت، پروباکسین-3-O-بوتیرات و پینوباکسین-3-O-پنتانوآت با‌کاهش غشای میتوکندریایی و فعال‌کردن کاسپاز 3، 8 و 9، در مطالعه‌ای روی سلول‌های B لنفاوی سرطانی مشاهده شد [39].
اثرات جانبی 
بر اساس مطالعات بالینی و آزمایشگاهی، سیستم بدنی حیوانات به‌خوبی بره‌موم را تحمل کرده و غیرسمی است. سطح بدون مشاهده اثر جانبی در موش و رت بیش از 1470 میلی‌گرم به ازای کیلوگرم وزن در روز برای 60 روز، و بیش از 2470 میلی‌گرم به ازای کیلوگرم وزن در روز برای 90 روز گزارش شده است. در انسان اثر سمی در دوزهای بیش از 15 گرم در روز بروز می‌کند. با این حال با وجود ویژگی‌های مطلوب و ایمن، بره‌موم یکی از علل شایع واکنش‌های آلرژیک محسوب می‌شود. 6/6-1/2 درصد از بیمارانی که درماتیت دارند به بره‌موم حساس هستند [40].

ژل رویال 
ترشحات غدد بزاقی زیرحلقی و زیرزبانی زنبور عسل را ژل رویال می‌نامند. این ماده رنگی سفید تا زرد دارد. ژلاتین‌مانند و اسیدی و حاوی 67 درصد آب، 16 درصد قند، 5/12 درصد پروتئین و اسیدآمینه و 5 درصد چربی است که در منابع مختلف این مقادیر متفاوت است. آنزیم‌ها، ویتامین‌ها، فنول‌ها و مواد معدنی نیز در مقادیر کم یافت می‌شود [41].
بیشتر ماده خشک ژل رویال (حدود 80 درصد) را پروتئین‌ها شامل می‌شوند که گلیکوپروتئین، محلولی با نام MRJP با 9 زیرگروه از پروتئین‌های مهم است. MRJP-1 بیشترین فراوانی را دارد و در اشکال مونومر و الیگومری یافت می‌شود. الیگومر آن وزنی حدود 350 تا 420 کیلودالتون دارد و می‌تواند به واحدهای 5 و 55‌کیلودالتونی تقسیم شود. این واحدها با عنوان مونومرهای MRJP-1 و پروتئین آپیسیمین 5‌کیلودالتونی شناخته می‌شوند. به نظر می‌رسد این واحدها به عنوان اتصال‌دهنده زیرگروه‌ها عمل می‌کنند. MRJP‌های دو تا پنج، گلیکوپروتئین‌هایی با وزنی حدود 49 تا 80 کیلودالتون هستند [42]. محتوای چربی ژل رویال را عمدتاً اسیدهای چرب با زنجیره متوسط هیدروکسیله‌شده در انتها یا بخش‌های داخلی و بخش‌های انتهایی مونو یا دی‌کربوکسیلیک به صورت اشباع و تک غیراشباع در دو جایگاه تشکیل می‌دهند. اسیدهای چرب 10کربنه ترانس -10-هیدروکسی-2- دکونوئیک اسید و 10-هیدروکسی دکانوئیک اسید از اجزای اصلی و منحصر در ژل رویال هستند. استرول‌ها نیز در مقادیر جزئی موجود هستند [43].
مطالعات مختلف فعالیت ضد‌میکروبی علیه باکتری، قارچ و ویروس و در مدل‌های حیوانی، فعالیت ضد‌فشار خون و تومور، کاهنده کلسترول و ضد‌التهاب را برای ژل رویال گزارش دادند. خواص ضددیابتی، اثر مثبت بر بزرگی خوش‌خیم پروستات و بهبود زخم پای دیابتی در آزمایشات بالینی تأیید شده است. اکثر مطالعات به ژل رویال خام یا بخش پروتئینی و چربی اشاره کردند، با این حال در چندین مطالعه، فعالیت ترکیبات منحصربه‌فرد نیز مشخص شده‌است [44].
فعالیت تعدیل ایمن  ی   
ظاهراً دو پروتئین 57 و 350 کیلودالتونی ژل رویال، MRJP-1 مونومری و الیگومری، به‌ترتیب به تحریک تکثیر سلول‌های کبدی و مونوسیت‌های کشت‌شده در شرایط آزمایشگاهی منجر می‌شوند. برای تأیید، در یک مطالعه آزمایشگاهی الیگومرMRJP-1 (و نه MRJP-2 یا MRJP-3) باعث تکثیر سلول‌های لنفوئیدی انسان شد [45]. یافته‌ها حاکی از آن است که MRJP-1 و MRJP-2 با تحریک آزادسازی سیتوکین‌ها مثل TNFα از ماکروفاژها، فعالیت‌های تحریک ایمنی و پیش‌التهابی از خود نشان می‌دهند [46].
در مقابل MRJP-3 تکثیر اینترلوکین از سوی سلول‌های T را در شرایط آزمایشگاهی و بالینی سرکوب می‌کند (خاصیت ضدآلرژی) [9]. کاهش تکثیر سلول‌های T، مهار تولید اینترلوکین-12 از سلول‌های دندریتیک طحال، و بلاک تولید NO القا شده با اینترفرون بتا و LPS از ماکروفاژ از جمله فعالیت‌های تعدیل ایمنی گزارش‌شده برای10-HDA هستند [48 ،47].
10-HDA در غلظت‌های متفاوت رفتار دوگانه در‌ سلول‌های دندریتیک مونوسیت‌های انسان دارد؛ در غلظت 50 میکرومولار تحریک پاسخ Th1 و تنظیم کاهشی Th2 و در غلظت 500 میکرومولار سرکوب Th1 و Th2 را می‌توان مشاهده کرد. 3 و 10 دی‌هیدروکسی دکانوئیک اسید یک اسیدچرب هیدروکسیل بلوغ مونوسیت‌های سلول‌های دندریتیک انسانی و ظرفیت قطبیت Th1 آن‌ها را تحریک می‌کند که حاکی از تقویت ایمنی ضدویروسی و ضدتوموری است. خواص تعدیل‌کننده ایمنی اسیدهای چرب ژل رویال استفاده از آن در مداخلات بیماری‌های خودایمنی را محتمل می‌کند [49].
فعالیت ضدالتهابی 
در مطالعه فنگ، 10-HDA در ژل رویال، از زخم معده القاشده در موش‌ها محافظت کرد. مهار فعال‌سازی NF-кB القاشده با LPS مشاهده‌شده در سلول‌های RAW 264 ماکروفاژ چربی، به طور قابل توجهی با سازوکار خاصیت ضدالتهابی 10-HDA ارتباط دارد [50]. 10-HDA و 4-هیدروکسی-2-دکونوئیک اسید اتیل استر، فعالیت داستیلاسیون هیستون را مهار می‌کنند؛ بر این اساس بیان آزادسازی سوپراکسیددسموتاز برون‌سلولی از سوی سلول‌های لوسمی را تقویت و پتانسیل درمانی در مقابل آترواسکلروزیس را توجیه می‌کنند [3].
به نظر می‌رسد مهار داستیلاسیون هیستون‌ها با 10-HDA، بیان ژن‌های خاموش در سلول‌های پستانداران را به صورت اپی‌ژنیک دوباره فعال می‌کند. در مطالعه‌ای به منظور بررسی تغییرات داستیلاسیون هیستون‌ها، نشان داده شد اثر مهاری 10-HDA بر سلول‌های شبه فیبروبلاست سینویوسیت در بیماران با آرتریت روماتوئید می‌تواند اثر درمانی بالقوه‌ای درمقابل بیماری‌های التهابی دژنراتیو مزمن درپی داشته باشد [51].
فعالیت آنتی‌اکسیدان ی 
مطالعات به فعالیت آنتی‌اکسیدانی قوی برای پپتیدهای کوچک حاوی 2 تا 4 اسیدآمینه اشاره کردند. فعال‌ترین آن‌ها تیروزین در انتهای C داشتند که باعث کاهش فعالیت هیدروکسیل رادیکال و H2O2 می‌شود [52].
اثر تعدیل‌کننده عصبی  
10-HDA و 10-هیدروکسی دکانوئیک اسید به عنوان آگونیست‌های قوی گیرنده‌های TRPA1 و TRPV1 انسانی عمل می‌کنند. 10-HDA تمایز نورون از سلول‌های بنیادی عصبی جنین موش را تحریک می‌کند و احتمالاً عملکردی مشابه با دکوزاهگزانوئیک اسید 3-ω دارد. دکوزاهگزانوئیک اسید از اجزای ضروری رژیم غذایی است که نوروژنز (رشد و توسعه نورون‌ها) در سیستم اعصاب مرکزی را تقویت می‌کند.
این اسید چرب برای توسعه و عملکرد مغزی ضروری است و در مدل موش‌های مبتلا به پارکینسون اثرات مثبت داشته است. برای 10-HDA عملکردهای مشابه با دکوزاهگزانوئیک اسید در نظر گرفته می‌شود. علاوه بر این به دلیل داشتن مولکول‌های کوچک‌تر به‌راحتی از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند [53]. در مطالعه هیراکاوا با بررسی اسید چرب، متوسط زنجیر مصنوعی 2-دکانوئیک اسید اتیل استر (یک مشتق از 2-دکانوئیک اسید ژل رویال) در مدل حیوانی با آسیب نخاعی، بهبود عملکردی ارتقا داشت [54].
پیشگیری از سندرم متابولیک   
پروتئین‌های MRJP 1، 2 و3 در ژل رویال خاصیت اتصال به اسید صفرا را دارند. MRJP-1 فعال‌ترین آن‌هاست که در موش‌ها، اسید صفراوی مدفوع و دفع کلسترول را افزایش می‌دهد و کاتابولیسم کلسترول کبدی را تقویت می‌کند. در مطالعه‌ای به منظور افشای سازوکار ضدفشار خونی ژل رویال، با اتصال MRJP-1 به سلول‌های عضله صاف رگ، کاهش انقباض، مهاجرت و تکثیر مشاهده شد [55]. در مطالعه دیگری در شرایط آزمایشگاهی (بر L6 میوتیوب) و بالینی ( در موش‌ها) نشان داده شد 10-HDA از طریق پروتئین کیناز فعال می‌شود و با AMP و انتقال GLUT4 به غشای پلاسما، برداشت گلوکز عضلانی وابسته به انسولین را افزایش می‌دهد. همچنین این اسید چرب وضعیت هیپرلیپیدمی در یک مدل حیوانی را بهبود بخشید [56].

گرده زنبور عسل   
زنبورها پس از کاوش در گیاهان، گرده‌ها را به کندو می‌آورند و آن را به صورت گلوله، متراکم و ذخیره می‌کنند. کربوهیدرات، پروتئین و اسیدآمینه، چربی و اسیدهای چرب، فنول‌ها، آنزیم و کوآنزیم‌ها، ویتامین‌ها و مواد معدنی از ترکیبات شیمیایی اصلی گرده زنبور عسل هستند. با این حال ترکیب شیمیایی گرده، با توجه به منابع گیاهی، منطقه جغرافیایی و شرایط آب و هوایی بسیار متغیر است و خواص بیولوژیک و درمانی را تحت تأثیر قرار می‌دهد [58 ،57]. گرده زنبور عسل، غذایی انرژی‌زاست که به عنوان مکمل رژیمی یا برای ورزشکاران استفاده می‌شود. محتوای حاوی پروتئین، چربی و مواد معدنی (به‌ویژه کلسیم، منیزیم، آهن و فسفر)، ارزش‌غذایی همتراز یا بیشتر از حبوبات خشک را به گرده زنبور عسل بخشیده است. در میان ویتامین‌ها سطح پنتاتونیک‌اسید و نیکوتینیک‌اسید نزدیک به گوشت گاو، اسیدآسکوربیک مشابه با سبزیجاتی همچون کاهو و گوجه‌فرنگی و مقدار ریبوفلاوین آن قابل قیاس با پودر شیر خشک است [59]. از گرده زنبور عسل در داروهای مکمل درمان و جایگزین برای درمان التهاب پروستات، زخم معده، بیماری‌های عفونی و در پیشگیری از سندرم عارضه ارتفاع استفاده می‌شود [59]. ویژگی‌های ضدمیکروبی، آنتی‌اکسیدانی، حفاظت از کبد، ضدسرطان‌زایی، آنتی آترواسکلروزیس، ضدالتهابی، ضدآلرژی و تعدیل‌کننده ایمنی از جمله کاربردهای درمانی گرده زنبور عسل هستند [58 ،57].
تعدیل ایمنی
شواهد حاکی از آن است که گرده زنبور عسل از اتصال IgE به گیرنده با پذیرش زیاد FcεRI ممانعت و آزادسازی هیستامین ماستوسل و بازوفیل‌ها را مهار می‌کند (اثر ضدآلرژی) [60]. احتمالاً فلاونوئیدها، استروئیدها و ترکیبات روغنی سبک در سرکوب ایمنی با گرده نقش داشته باشند.
فعالیت ضدالتهابی  
اثر ضدالتهابی گرده زنبور عسل با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی معمول قابل قیاس است. فلاونوئید، فنولیک‌اسید، فیتواسترول و موادی همچون آنتول مهارکننده مسیر NF-кB را مسئول این اثر می‌دانند [61]. قابلیت حذف تورم ایجادشده از آسیب‌های قلبی‌عروقی و کلیوی، حفاظت از کبد در برابر آسیب ناشی از تتراکلریدکربن و کاهش التهاب و بزرگی پروستات را از جمله ویژگی‌های خاص این ماده برشمردند. اثر مثبت بر پروستات را همچنین به عمل آنتی‌آندروژن گرده زنبور عسل نسبت می‌دهند [62].
فعالیت آنتی‌اکسیدانی 
به‌نظر می‌رسد گرده زنبور عسل عمدتاً به علت فنولیک‌اسیدهایی همچون وانیلیک، پروتوکاتچیک، گالیک، پکوماریک‌اسید؛ و فلاونوئیدهایی مانند هسپریدین، روتین، کامپفرول، آپیجنین، لوتئولین، کوئرستین، و ایزورامنتین، فعالیت آنتی‌اکسیدانی قوی دارد. این ترکیبات، الکتروفیل را غیرفعال و رادیکال‌های آزاد و گونه‌های فعال اکسیژن را پاک‌سازی می‌کنند [63].
اثرات ضدسرطانی 
مطالعات مختلف فعالیت بالقوه ضدسرطانی گرده زنبور عسل را با پتانسیل‌های آنتی‌اکسیدانی و ضدجهشی آن مرتبط دانستند. استروئیدهای عصاره کلروفرمی گرده زنبور عسل Brassica campestris، اثر تخریبی بر سلول‌های سرطان پروستات نشان دادند. این اثر را در ارتباط با تحریک ترشح TNFα و القای آپوپتوز می‌دانند [58].
اثرات ضدآترواسکلروز و ضد  دیابتی 
گرده زنبور عسل در بیمارانی که به داروهای کلاسیک قلبی پاسخ نمی‌دهند، اثر مثبت داشته است (آنتی‌اسکلروز برای حفاظت از قلب). مطالعات دارویی انجام شده در موش و خرگوش، به وجود اسیدهای‌چرب غیراشباع، به‌ویژه 3-ω و α-لینولنیک‌اسید، فسفولیپیدها و فیتواسترول‌ها در گرده زنبور عسل اشاره دارد و فعالیت کاهنده چربی آن را به این ترکیبات نسبت می‌دهند [57]. α-لینولنیک‌اسید پیش‌ساز پروستاگلاندین A3 مهارکننده اصلی تجمع پلاکت‌ها است [58]. گوشال و سائوجی دریافتند حضور ترکیبات ضددیابتی در گرده زنبور عسل امکان استفاده از آن به عنوان کاهنده قند خون را فراهم می‌کند. از ترکیبات یافت‌شده در این مطالعه می‌توان به استروئیدها و آلکالوئیدها در گرده سی. روسئوس، ساپونین، فلاونوئید، قند و تانین در ام. چارانتیا؛ قند، فلاونوئید و استرول در بی. مونوسپرما و آلکالوئید و تانین در اس. کومینی اشاره کرد [64].
خواص تغذیه‌ای 
گرده زنبور عسل به عنوان مکمل رژیمی در دوره‌های بهبودی، در موارد سوءتغذیه، ناتوانی و بی‌تفاوتی و برای بهبود توانایی‌های جسمی‌ذهنی یا تقویت سیستم ایمنی به کارمی‌رود. آزمایشات حیوانی نشان می‌دهد استفاده از گرده زنبور عسل، افزایش طول عمر، افزایش وزن، ازدیاد سطح هموگلوبین پلاسما و تولید و توسعه بافت‌ها با کمک ویتامین C و منیزیم را درپی دارد [65]. این ویژگی‌ها به مجموعه‌ای از مواد فعال همچون اسیدهای‌آمینه، ویتامین‌های توکوفرول، نیاسین، تیامین، بیوتین و فولیک‌اسید، پلی‌فنول‌ها، کاروتنوئیدها، فیتواسترول‌ها و مواد معدنی نسبت داده می‌شود [58].
اثرات جانبی
حضور ناگهانی آلاینده‌ها مانند فلزات سنگین، آفت‌کش‌ها، میوتوکسین‌ها و باکتری‌ها از خطرات بهداشتی مرتبط با مصرف گرده زنبور عسل هستند [58]. علاوه بر این گرده زنبور عسل مشتق‌شده از Echium vulgare، Symphytum officinaleو Senecio jacobaea ممکن است سطوح خطرناکی از آلکالوئیدهای پیرولیزیدین و خواص سمی کبدی داشته باشند. گرده بسیار آلرژیک است و عوارض آنافیلاکسی ناشی از مصرف گرده گزارش شده است. در افراد بسیار حساس آزمایش‌کردن گرده قبل از مصرف توصیه می‌شود [66].

بحث و نتیجه‌گیری   
استفاده دارویی و بالینی از محصولات زنبوری رو به رشد است. تحقیقات بالینی در رابطه با تأثیر عسل برای بهبودی اسکار ناشی از زخم و دیابت، تأثیر ژل رویال در دیابت و آرتریت روماتوئید و تأثیر بره‌موم بر ضدعفونی و التهاب لثه صورت گرفته است. با توجه به پیچیدگی و تنوع در ترکیبات این محصولات، پیش از مصارف بالینی قابل پیش‌بینی و ایمن، نیاز به استانداردسازی احساس می‌شود. درمقابل استفاده درمانی از ترکیبات خاصی از محصولات زنبوری همچنان تأیید نشده است.
در این بررسی مروری انجام‌شده، برخی از ترکیبات و تأثیر آن‌ها بر مسیرهای بیوشیمیایی، سلول‌ها، اندام‌ها و استفاده احتمالی آن‌ها به عنوان درمان دارویی ارائه شد. به علاوه بر اساس مطالعات بالینی، برخی از عوامل موجود دراین محصولات، احتمالاًMRJP، 10-HDA، CAPE، آرتپیلین-C، ملیتین و آپامین قابل قیاس با داروهای استاندارد هستند. با وجود این، هیچ‌کدام در پایگاه ثبت مطالعات بالینی به استثنای CAPE2، که به عنوان داروی خاص از آن استفاده نمی‌شود، گزارش نشده است.
دلایل متفاوتی برای توضیح شکاف میان بهره‌برداری بالینی از تمامی محصولات زنبوری و اجزای تشکیل‌دهنده آن‌ها، از جمله سمیت عامل زیست‌فعال، وجود دارد. روش‌های سنتز شیمیایی برای MGO و CAPE طراحی شده و در مواردی MGO مصنوعی برای تقویت خواص بهبود زخم به عسل پزشکی افزوده شده است [67]. روش تخلیص 10-HDA از ژل رویال، آرتپیلین-C از بره‌موم و استفاده دارویی از آن‌ها نیز طراحی شده است [68]. صرف نظر از استفاده‌کردن یا استفاده‌نکردن از این عوامل زیست‌فعال در مصارف دارویی، مطالعات با هدف شناخت سازوکار عمل آن‌ها، اساسی برای توسعه کاربرد محصولات زنبوری در مصارف دارو محسوب می‌شود.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مقاله از نوع مروری است و نمونه انسانی و حیوانی نداشته است.
حامی مالی
این مقاله حامی مالی ندارد.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، اجرا و نگارش همه بخش‌های پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
سپاسگزاری
نویسندگان از گروه علوم بهداشتی در تغذیه، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی قزوین به خاطر راهنمایی‌های ارزنده کمال تشکر را دارند.

سپیده حسامی ، حسین خادم حقیقیان
۱- گروه علوم بهداشتی در تغذیه، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی‌درمانی قزوین، قزوین، ایران؛ مرکز تحقیقات بیماری‌های متابولیک، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی‌درمانی قزوین، قزوین، ایران.

References
Molan PC. Why honey is effective as a medicine: 1. Its use in modern medicine. Bee World. 1999; 80(2):80-92. [DOI:10.1080/0005772X.1999.11099430]
Viuda-Martos M, Ruiz-Navajas Y, Fernández-López J, Pérez-Álvarez J. Functional properties of honey, propolis, and royal jelly. J Food Sci. 2008; 73(9):R117-24. [DOI:10.1111/j.1750-3841.2008.00966.x] [PMID]
Makino J, Ogasawara R, Kamiya T, Hara H, Mitsugi Y, Yamaguchi E, et al. Royal Jelly constituents increase the expression of extracellular superoxide dismutase through histone acetylation in monocytic THP-1 cells. J Nat Prod. 2016; 79(4):1137-43. [DOI:10.1021/acs.jnatprod.6b00037] [PMID]
Chua LS, Lee JY, Chan GF. Characterization of the proteins in honey. Anal Lett. 2015; 48(4):697-709. [DOI:10.1080/00032719.2014.952374]
Kubota M, Tsuji M, Nishimoto M, Wongchawalit J, Okuyama M, Mori H, et al. Localization of α-glucosidases I, II, and III in organs of European honeybees, Apis mellifera L., and the origin of α-glucosidase in honey. Biosci Biotechnol Biochem. 2004; 68(11):2346-52. [DOI:10.1271/bbb.68.2346] [PMID]
Di Girolamo F, D’Amato A, Righetti PG. Assessment of the floral origin of honey via proteomic tools. J Proteomics. 2012; 75(12):3688-93. [DOI:10.1016/j.jprot.2012.04.029] [PMID]
Candiracci M, Piatti E, Dominguez-Barragán M, García-Antrás D, Morgado B, Ruano D, et al. Anti-inflammatory activity of a honey flavonoid extract on lipopolysaccharide-activated N13 microglial cells. J Agric Food Chem. 2012; 60(50):12304-11. [DOI:10.1021/jf302468h] [PMID]
Molan PC, Rhodes T. Honey: A biologic wound dressing. Wounds. 2015; 27(6):141-51. [PMID]
Okamoto I, Taniguchi Y, Kunikata T, Kohno K, Iwaki K, Ikeda M, et al. Major royal jelly protein 3 modulates immune responses in vitro and in vivo. Life Sci. 2003;73(16):2029-45. [DOI:10.1016/S0024-3205(03)00562-9]
Mesaik MA, Dastagir N, Uddin N, Rehman K, Azim MK. Characterization of immunomodulatory activities of honey glycoproteins and glycopeptides. J Agric Food Chem. 2014; 63(1):177-84. [DOI:10.1021/jf505131p] [PMID]
Ranzato E, Martinotti S, Burlando B. Epithelial mesenchymal transition traits in honey-driven keratinocyte wound healing: Comparison among different honeys. Wound Rep Regen. 2012; 20(5):778-85. [DOI:10.1111/j.1524-475X.2012.00825.x] [PMID]
Majtan J, Bohova J, Garcia-Villalba R, Tomas-Barberan FA, Madakova Z, Majtan T, et al. Fir honeydew honey flavonoids inhibit TNF-α-induced MMP-9 expression in human keratinocytes: A new action of honey in wound healing. Arch Dermatol Res. 2013; 305(7):619-27. [DOI:10.1007/s00403-013-1385-y] [PMID]
Petretto GL, Cossu M, Alamanni MC. Phenolic content, antioxidant and physico-chemical properties of Sardinian monofloral honeys. Int J Food Sci Technol. 2015; 50(2):482-91. [DOI:10.1111/ijfs.12652]
Biluca FC, de Gois JS, Schulz M, Braghini F, Gonzaga LV, Maltez HF, et al. Phenolic compounds, antioxidant capacity and bioaccessibility of minerals of stingless bee honey (Meliponinae). J Food Compost Anal. 2017; 63:89-97. [DOI:10.1016/j.jfca.2017.07.039]
Jaganathan SK, Mandal M. Antiproliferative effects of honey and of its polyphenols: A review. J Biomed Biotechnol. 2009; 2009(830616):1-13. [DOI:10.1155/2009/830616] [PMID] [PMCID]
Abubakar M, Abdullah W, Sulaiman S, Suen A. A review of molecular mechanisms of the anti-leukemic effects of phenolic compounds in honey. Int J Mol Sci. 2012; 13(11):15054-73. [DOI:10.3390/ijms131115054] [PMID] [PMCID]
Kassi E, Chinou I, Spilioti E, Tsiapara A, Graikou K, Karabournioti S, et al. A monoterpene, unique component of thyme honeys, induces apoptosis in prostate cancer cells via inhibition of NF-Κb activity and IL-6 secretion. Phytomed. 2014; 21(11):1483-9. [DOI:10.1016/j.phymed.2014.04.032] [PMID]
Silici S, Atayoglu AT. Mad honey intoxication: A systematic review on the 1199 cases. Food and Chem Toxicol. 2015; 86:282-90. [DOI:10.1016/j.fct.2015.10.018] [PMID]
Larsen L, Joyce NI, Sansom CE, Cooney JM, Jensen DJ, Perry NB. Sweet poisons: Honeys contaminated with glycosides of the neurotoxin tutin. J Nat Prod. 2015; 78(6):1363-9. [DOI:10.1021/acs.jnatprod.5b00241] [PMID]
Islam M, Khalil M, Gan SH. Toxic compounds in honey. J App Toxicol. 2014; 34(7):733-42. [DOI:10.1002/jat.2952] [PMID]
Sun C, Wu Z, Wang Z, Zhang H. Effect of ethanol/water solvents on phenolic profiles and antioxidant properties of Beijing propolis extracts. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015(595393):1-9. [DOI:10.1155/2015/595393] [PMID] [PMCID]
Huang S, Zhang CP, Wang K, Li GQ, Hu FL. Recent advances in the chemical composition of propolis. Mol. 2014; 19(12):19610-32. [DOI:10.3390/molecules191219610] [PMID] [PMCID]
Wagh VD. Propolis: A wonder bees product and its pharmacological potentials. Adv Pharmacol Sci. 2013; 2013(308249):1-11. [DOI:10.1155/2013/308249] [PMID] [PMCID]
Gao W, Wu J, Wei J, Pu L, Guo C, Yang J, et al. Brazilian green propolis improves immune function in aged mice. J Clin Biochem Nut. 2014; 55(1):7-10. [DOI:10.3164/jcbn.13-70] [PMID] [PMCID]
Wang LC, Chu KH, Liang YC, Lin YL, Chiang BL. Caffeic acid phenethyl ester inhibits nuclear factor-κB and protein kinase B signalling pathways and induces caspase-3 expression in primary human CD4 T cells. Clin Exp Immunol. 2010; 160(2):223-32. [DOI:10.1111/j.1365-2249.2009.04067.x] [PMID] [PMCID]
Armutcu F, Akyol S, Ustunsoy S, Turan FF. Therapeutic potential of caffeic acid phenethyl ester and its anti-inflammatory and immunomodulatory effects. Exp Therap Med. 2015; 9(5):1582-8. [DOI:10.3892/etm.2015.2346] [PMID] [PMCID]
Li L, Sun W, Wu T, Lu R, Shi B. Caffeic acid phenethyl ester attenuates lipopolysaccharide-stimulated proinflammatory responses in human gingival fibroblasts via NF-κB and PI3K/Akt signaling pathway. Euro J Pharmacol. 2017; 794:61-8. [DOI:10.1016/j.ejphar.2016.11.003] [PMID]
Afsharpour F, Hashemipour S, Khadem-Haghighian H, Koushan Y. Effects of Iranian propolis on glucose metabolic changes, inflammatory factors, liver enzymes levels in type 2 diabetic patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. J Nut Sci Diet. 2017; 3(2):1-6.
Bretz WA, Paulino N, Nör JE, Moreira A. The effectiveness of propolis on gingivitis: A randomized controlled trial. J Altern Complement Med. 2014; 20(12):943-8. [DOI:10.1089/acm.2013.0431] [PMID] [PMCID]
Martinotti S, Ranzato E. Propolis: A new frontier for wound healing? Burn Trauma. 2015; 3:9. [DOI:10.1186/s41038-015-0010-z] [PMID] [PMCID]
Khadem HH, Koushan Y, Aagharzadeh A. Treatment of diabetic foot ulcer with Propolis and Olive oil: A case report. Knowledge and Health. 2012; 6(4):35-8. [In Persian]
Iyyam Pillai S, Palsamy P, Subramanian S, Kandaswamy M. Wound healing properties of Indian Propolis studied on excision wound-induced rats. Pharm Biol. 2010; 48(11):1198-206. [DOI:10.3109/13880200903578754] [PMID]
Batista LLV, Campesatto EA, Assis MLBd, Barbosa APF, Grillo LAM, Dornelas CB. Comparative study of topical green and red propolis in the repair of wounds induced in rats. Rev Colé Bras Cirur. 2012; 39(6):515-20. [DOI:10.1590/S0100-69912012000600012] [PMID]
Boisard Sv, Le Ray AM, Gatto J, Aumond MC, Blanchard P, Derbré Sv, et al. Chemical composition, antioxidant and anti-AGEs activities of a French poplar type propolis. J Agric Food Chem. 2014; 62(6):1344-51. [DOI:10.1021/jf4053397] [PMID]
Yilmaz UC, Bagca BG, Karaca E, Durmaz A, Durmaz B, Aykut A, et al. Evaluation of the miRNA profiling and effectiveness of the Propolis on B-cell acute lymphoblastic leukemia cell line. Biomed  Pharmacother. 2016; 84:1266-73. [DOI:10.1016/j.biopha.2016.10.056] [PMID]
Catchpole O, Mitchell K, Bloor S, Davis P, Suddes A. Antiproliferative activity of New Zealand propolis and phenolic compounds vs human colorectal adenocarcinoma cells. Fitoterapia. 2015; 106:167-74. [DOI:10.1016/j.fitote.2015.09.004] [PMID]
Khoram NM, Bigdeli B, Nikoofar A, Goliaei B. Caffeic acid phenethyl ester increases radiosensitivity of Estrogen receptor-positive and-negative breast cancer cells by prolonging radiation-induced DNA damage. J Breast Cancer. 2016; 19(1):18-25. [DOI:10.4048/jbc.2016.19.1.18] [PMID] [PMCID]
Pichichero E, Cicconi R, Mattei M, Canini A. Chrysin-induced apoptosis is mediated through p38 and Bax activation in B16-F1 and A375 melanoma cells. Int J Oncol. 2011; 38(2):473-83. [DOI:10.3892/ijo.2010.876] [PMID]
Alday E, Valencia D, Carre-o AL, Picerno P, Piccinelli AL, Rastrelli L, et al. Apoptotic induction by pinobanksin and some of its ester derivatives from Sonoran propolis in a B-cell lymphoma cell line. Chemico-Biol Interact. 2015; 242:35-44. [DOI:10.1016/j.cbi.2015.09.013] [PMID]
Walgrave SE, Warshaw EM, Glesne LA. Allergic contact dermatitis from propolis. Dermatitis. 2005; 16(4):209-15. [DOI:10.1097/01206501-200512000-00004] [PMID]
Melliou E, Chinou I. Chemistry and bioactivity of royal jelly from Greece. J Agric Food Chem. 2005; 53(23):8987-92. [DOI:10.1021/jf051550p] [PMID]
Tamura S, Amano S, Kono T, Kondoh J, Yamaguchi K, Kobayashi S, et al. Molecular characteristics and physiological functions of major royal jelly protein 1 oligomer. Proteomics. 2009; 9(24):5534-43. [DOI:10.1002/pmic.200900541] [PMID]
Li XA, Huang C, Xue Y. Contribution of lipids in honeybee (Apis mellifera) royal jelly to health. J Med Food. 2013; 16(2):96-102. [DOI:10.1089/jmf.2012.2425] [PMID]
Siavash M, Shokri S, Haghighi S, Shahtalebi MA, Farajzadehgan Z. The efficacy of topical royal jelly on healing of diabetic foot ulcers: A double-blind placebo-controlled clinical trial. Int Wound J. 2015; 12(2):137-42. [DOI:10.1111/iwj.12063] [PMID]
Kimura M, Kimura Y, Tsumura K, Okihara K, Sugimoto H, Yamada H, et al. 350-kDa royal jelly glycoprotein (apisin), which stimulates proliferation of human monocytes, bears the β1-3galactosylated N-glycan: Analysis of the N-glycosylation site. Biosci Biotechnol Biochem. 2003; 67(9):2055-8. [DOI:10.1271/bbb.67.2055] [PMID]
Majtán J, Kováčová E, Bíliková K, Šimúth J. The immunostimulatory effect of the recombinant apalbumin 1-major honeybee royal jelly protein- on TNFα release. Int Immunopharmacol. 2006; 6(2):269-78. [DOI:10.1016/j.intimp.2005.08.014] [PMID]
Arzi A, Houshmand G, Goudarzi M, Khadem Haghighian H, Rashidi Nooshabadi M. Comparison of the analgesic effects of royal jelly with morphine and aspirin in rats using the formalin. J Babol Univ Med Sci. 2015;17(2):50-6.
Sugiyama T, Takahashi K, Kuzumaki A, Tokoro S, Neri P, Mori H. Inhibitory mechanism of 10-hydroxy-trans-2-decenoic acid (royal jelly acid) against lipopolysaccharide-and interferon-β-induced nitric oxide production. Inflamm. 2013; 36(2):372-8. [DOI:10.1007/s10753-012-9556-0] [PMID]
Dzopalic T, Vucevic D, Tomic S, Djokic J, Chinou I, Colic M. 3, 10-Dihydroxy-decanoic acid, isolated from royal jelly, stimulates Th1 polarising capability of human monocyte-derived dendritic cells. Food Chem. 2011; 126(3):1211-7. [DOI:10.1016/j.foodchem.2010.12.004]
Sugiyama T, Takahashi K, Tokoro S, Gotou T, Neri P, Mori H. Inhibitory effect of 10-hydroxy-trans-2-decenoic acid on LPS-induced IL-6 production via reducing IκB-ζ expression. Innate Immun. 2012; 18(3):429-37. [DOI:10.1177/1753425911416022] [PMID]
Wang J, Zhang W, Zou H, Lin Y, Lin K, Zhou Z, et al. 10-Hydroxy-2-decenoic acid inhibiting the proliferation of fibroblast-like synoviocytes by PI3K-AKT pathway. Int Immunopharmacol. 2015; 28(1):97-104. [DOI:10.1016/j.intimp.2015.05.036] [PMID]
Guo H, Kouzuma Y, Yonekura M. Structures and properties of antioxidative peptides derived from royal jelly protein. Food Chem. 2009; 113(1):238-45. [DOI:10.1016/j.foodchem.2008.06.081]
Hattori N, Nomoto H, Fukumitsu H, Mishima S, Furukawa S. Royal jelly and its unique fatty acid, 10-hydroxy-trans-2-decenoic acid, promote neurogenesis by neural stem/progenitor cells in vitro. Biomed Res. 2007; 28(5):261-6. [DOI:10.2220/biomedres.28.261] [PMID]
Hirakawa A, Shimizu K, Fukumitsu H, Soumiya H, Iinuma M, Furukawa S. 2-Decenoic acid ethyl ester, a derivative of unsaturated medium-chain fatty acids, facilitates functional recovery of locomotor activity after spinal cord injury. Neurosci. 2010; 171(4):1377-85. [DOI:10.1016/j.neuroscience.2010.10.004] [PMID]
Fan P, Han B, Feng M, Fang Y, Zhang L, Hu H, et al. Functional and proteomic investigations reveal major royal jelly protein 1 associated with anti-hypertension activity in mouse vascular smooth muscle cells. Sci Rep. 2016; 6:30230. [DOI:10.1038/srep30230] [PMID] [PMCID]
Takikawa M, Kumagai A, Hirata H, Soga M, Yamashita Y, Ueda M, et al. 10-Hydroxy-2-decenoic acid, a unique medium-chain fatty acid, activates 5’-AMP-activated protein kinase in L6 myotubes and mice. Mol Nut Food Res. 2013; 57(10):1794-802. [DOI:10.1002/mnfr.201300041] [PMID]
Komosinska-Vassev K, Olczyk P, Kaźmierczak J, Mencner L, Olczyk K. Bee pollen: Chemical composition and therapeutic application. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015(297425):1-6. [DOI:10.1155/2015/297425] [PMID] [PMCID]
Denisow B, Denisow-Pietrzyk M. Biological and therapeutic properties of bee pollen: A review. J Sci Food Agric. 2016; 96(13):4303-9. [DOI:10.1002/jsfa.7729] [PMID]
Llnskens H, Jorde W. Pollen as food and medicine- A review. Econ Bot. 1997; 51(1):78-86. [DOI:10.1007/BF02910407]
Moita E, Sousa C, Andrade PB, Fernandes F, Pinho BR, Silva LR, et al. Effects of echium plantagineum L. bee pollen on basophil degranulation: Relationship with metabolic profile. Mol. 2014; 19(7):10635-49. [DOI:10.3390/molecules190710635] [PMID] [PMCID]
Choi EM. Antinociceptive and antiinflammatory activities of pine (Pinus densiflora) pollen extract. Phytothe Res. 2007; 21(5):471-5. [DOI:10.1002/ptr.2103] [PMID]
Rzepecka-Stojko A, Pilawa B, Ramos P, Stojko J. Antioxidative properties of bee pollen extracts examined by EPR spectroscopy. J Apic Sci. 2012; 56(1):23-31. [DOI:10.2478/v10289-012-0003-0]
Pascoal A, Rodrigues S, Teixeira A, Feás X, Estevinho LM. Biological activities of commercial bee pollens: Antimicrobial, antimutagenic, antioxidant and anti-inflammatory. Food Chem Toxicol. 2014; 63:233-9. [DOI:10.1016/j.fct.2013.11.010] [PMID]
Ghoshal K, Saoji A. Phytochemical screening of the pollen of some selected plants with antidiabetic properties. Aust J Basic App Sci. 2013; 7(7):105-9.
Attia Y, Al-Hanoun A, Tag El-Din A, Bovera F, Shewika Y. Effect of bee pollen levels on productive, reproductive and blood traits of NZW rabbits. J Anim Physiol Anim Nut. 2011; 95(3):294-303. [DOI:10.1111/j.1439-0396.2010.01054.x] [PMID]
Jagdis A, Sussman G. Anaphylaxis from bee pollen supplement. Can Med Ass J. 2012; 184(10):1167-9. [DOI:10.1503/cmaj.112181] [PMID] [PMCID]
Wardell MR, Sabacinski KA. Wound healing compositions involving medicinal honey, mineral ions, and methylglyoxal, and methods of use. Washington: United States patent application; 2016.
Iinuma M, Furukawa S, Naiki M, Matsumoto T, Higashiura K. Trans-2-decenoic acid derivative and drug containing same. Washington: United States Patent Application; 2016